A Nógrád megyei Szklabonyán született, evangélikus lelkészi családban, Mikszáth János jómódú kisnemes és farádi Veress Mária fiaként. Az apa előbb a falu kocsmáját és mészárszékét bérelte, később, már gazdaként szerepelt a nyilvántartásban.
Mikszáth iskoláit Rimaszombaton, majd Selmecbányán végezte, és 1868-ban került Pestre, ahol jogot tanult. Először 1871-ben Balassagyarmaton helyezkedett el szolgabírósági esküdtként Mauks Mátyás szolgabírónál, közben újságírással is próbálkozott. Első cikkei többek között az Igazmondó, a Szabad Egyház és a Borsszem Jankó című lapoknál jelentek meg. 1873-ban feleségül vette Mauks Ilonát és hamarosan a fővárosba költöztek, ahol nagyon szegényesen éltek, sem az újságírásból, sem az irodalomból nem tudta rendesen eltartani a feleségét. Ezt az író annyira szégyellte, hogy végül még el is váltak. Ezután huzamosabb ideig újságíró volt a Szegedi Naplónál, tudósított az 1879-ben pusztító nagy árvízről, és népszerű karcolataiban a királyi biztosi tanácsot kritizálta, valamint írásaiban megörökítette Tisza Lajos alakját. 1881-ben Pestre költözött, ott az Ország -Világnál, a Budapesti Hírlapnál és a Pesti Hírlapnál dolgozott. 1881-ben a Petőfi Társaság, 1882-ben a Kisfaludy Társaság választotta tagjává, 1889-ben pedig a Magyar Tudományos Akadémia levelező tagja lett.
1882-ben, mikor már igazán rendes jövedelemre tett szert, újra összeházasodtak Mauks Ilonával, Pesten éltek és három fiúgyermekük született. Mikszáth népszerű, keresett szerző és humorista lett.
1887-től élete végéig országgyűlési képviselő volt, előbb az erdélyi Illyefalva, majd 1892-től Fogaras végül Máramarossziget mandátumával.
1910-ben Pesten halt meg. Szülőfaluját, Szklabonyát viszont még életében, 1910-ben Mikszáthfalvának nevezték el.
Nagy életművéből válogatva talán a legnépszerűbb regényei: Szent Péter esernyője, Beszterce ostroma, Különös Házasság, A Noszty fiú esete Tóth Marival és természetesen az Országgyűlési karcolatok . Utolsó regénye - A fekete város - , ezt már a halála után adták ki.